MAVSシグナル伝達は、持続性チクングニヤ心臓感染症と慢性血管組織炎症の予防に必要です

Nov 17, 2023

Nature Communications volume 14、記事番号: 4668 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

チクングニヤウイルス（CHIKV）感染は重度の心臓症状と関連しているが、CHIKV感染がどのようにして心臓病を引き起こすのかはまだ不明である。 ここでは、マウスモデルとヒト初代心臓細胞の両方を活用して、CHIKV心臓感染のメカニズムを明らかにしました。 CHIKV 感染の免疫担当マウスモデルとヒト初代心臓細胞を使用して、CHIKV が心臓線維芽細胞に直接感染し、その中で活発に複製することを実証します。 免疫正常マウスでは、感染心臓細胞と非感染心臓細胞の両方からの局所 I 型インターフェロン応答の誘導により、CHIKV は重大な損傷を与えることなく心臓組織から除去されます。 我々は、主要な自然免疫シグナル伝達成分が欠損したマウスを用いて、心臓からのウイルス排除にはミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）を介したシグナル伝達が必要であることを発見した。 MAVS シグナル伝達が存在しない場合、感染が持続すると、局所性心筋炎や心臓の基部に付着する大きな血管の血管炎が引き起こされます。 大血管の血管炎は感染後最大 60 日間観察されており、CHIKV が血管の炎症や長期にわたる心血管合併症を引き起こす可能性があることが示唆されています。 この研究は、CHIKV 心臓感染症のモデルと CHIKV 誘発性心疾患のメカニズムに関する洞察を提供し、CHIKV 感染症患者の心機能をモニタリングする重要性を強調しています。

ジカウイルス、デング熱ウイルス、チクングニヤウイルス（CHIKV）などの節足動物媒介ウイルス（アルボウイルス）は、患者の心筋症の発症に関連しています1、2、3、4、5、6。 CHIKV 関連の心臓症状は世界 15 か国以上で報告されています 5,7。 心臓合併症は症状発現後 1 週間以内に発生し 5、不整脈、心房細動、心エコー図や心電図の異常 8、駆出率の低下 6、心筋炎 8,9,10 から心不全、死亡 9,11,12,13 に至るまでの症状が含まれます。 。 CHIKV 感染により死亡した患者の解剖では、心臓組織における CHIKV 抗原の存在 12,14 と、ウイルス性心筋炎を示す免疫細胞浸潤、ならびに心臓浮腫、心内膜炎、壊死、および心臓うっ血の兆候が明らかになります 9。 実際、CHIKV 関連死亡例の 20% 以上は心臓合併症に関連しています 9,12,15。 ほとんどの心臓合併症は高齢者や併存疾患のある人で観察されていますが 11,16、CHIKV 感染に関連する心臓症状は、既知の併存​​疾患のない小児や乳児を含む若い人でも報告されています 6,8,9。

以前の研究では、動物モデルにおける CHIKV と心臓組織の感染との関連性が報告されている 17、18、19、20、21 が、いくつかの疑問は未解決のままである：（i）心臓組織は CHIKV 感染の直接の標的であり、免疫担当細胞における活発な複製部位であるのかホスト?; (ii) CHIKV と心臓組織の相互作用のメカニズムは何ですか? (iii) 心臓はCHIKV感染にどのように反応しますか? (iv) CHIKV 感染はどのようにして心臓病を引き起こすのでしょうか?

今回我々は、CHIKV感染の免疫担当マウスモデルとヒト初代心臓細胞を用いて、CHIKVが直接感染し、心臓組織内で活発に複製し、心臓線維芽細胞がCHIKV感染の主な細胞標的であることを実証する。 われわれは、CHIKVが心筋、弁、心房、血管に感染すること、心筋と比較して心房や血​​管を含む組織ではウイルスRNAがより長く存続することを示す。 我々は、局所I型インターフェロン（IFN-1）応答と同時に起こる免疫担当マウスにおいて、組織炎症や心臓組織損傷の兆候を示さずにCHIKV心臓感染が急速に治癒することを示す。 実際、心臓組織の感染は、感染した心臓細胞と非感染した心臓細胞の両方で局所的な IFN-I 応答を誘導し、IFN-I シグナル伝達の喪失により、心臓組織における CHIKV 感染粒子の増加、ウイルスの蔓延、およびアポトーシスが引き起こされます。 我々は、IFN-1応答がヒト初代心臓線維芽細胞におけるCHIKV感染の制御に不可欠であることを実証する。 さらに、細胞質パターン認識受容体（PRR）RIG-IまたはMDA5によって開始されるシグナル伝達の中心ハブであるミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）を介したシグナル伝達が、ウイルス粒子による効率的なCHIKVクリアランスに必要であることも発見した。 Mavs-/- マウスでは感染後 10 日 (dpi) までに検出されました。 重要なことに、我々は、Mavs-/- マウスの心臓組織における CHIKV 感染の持続が、心筋層および心房、ならびに心臓の基部に取り付けられた大きな血管への CD3+ および CD11b+ の浸潤を特徴とする心臓組織損傷を引き起こすことを発見しました。大動脈 (Ao) や肺動脈 (PA) など。 興味深いことに、ウイルス性心筋炎は 10 dpi と 15 dpi で検出されましたが、Ao と PA が関与する大血管の血管炎は 60 dpi まで持続しました。これは、CHIKV による心臓組織の感染が血管炎症と長期持続する心血管合併症を引き起こす可能性があることを示唆しています。